Nusinersen (Spinraza®) en atrofia medular espinal / Nusinersen (Spinraza®) in spinal cord atrophy

INTRODUCCIÓN: Las atrofias musculares espinales (AME) son un grupo de trastornos genéticos que producen degeneración de las moto neuronas del asta anterior medular, ocasionando debilidad muscular progresiva. La más frecuente de ellas es la debida a la alteración del gen SMN1, localizado en el cromosoma 5q13, que produce atrofia muscular progresiva de predominio proximal y de un amplio espectro de gravedad. Fue primeramente descrita por Werdnig (1890) y Hoffmann (1983). Tiene una herencia autosómica recesiva. En último término, los enfermos con el tipo de AME más grave pueden quedar totalmente paralizados y presentan dificultades al realizar las funciones vitales básicas, como respirar y tragar. La pérdida o defecto en el gen SMN1 impide la producción de proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN). La intensidad de la AME está relacionada con la magnitud de carencia de la proteína de SMN. Las personas con AME de Tipo I - la forma que requiere los cuidados más intensivos y atentos - producen muy poca proteína SMN y no consiguen sentarse sin ayuda o vivir más de dos años sin asistencia respiratoria. Por otro lado, quienes padecen AME de tipo II o III, producen cantidades mayores de proteína SMN y presentan formas de AME menos graves, pero que siguen alterándoles la calidad de vida y los años de vida. La AME se clasifica clínicamente en cuatro grandes grupos, en función de la gravedad de los síntomas, la edad de aparición y la evolución. Los diferentes fenotipos se correlacionan con el número de copias del gen SMN2. TRATAMIENTO: Depende de la gravedad de la enfermedad y se fundamenta en el soporte respiratorio y nutricional, así como el manejo de la escoliosis neuromuscular y las contracturas musculotendinosas mediante ortesis, terapia física y cirugía. El incremento de la supervivencia asociado a cuidados de soporte más agresivos se ve bien reflejado en algunas publicaciones, según se use la variable combinada (asociada a tiempo hasta necesidad de ventilación permanente) o no. Así por ejemplo, en un estudio retrospectivo, los pacientes con AME tipo 1 nacidos entre 1980-94 tuvieron una edad mediana al fallecimiento de 8,5 meses vs. > 100 meses para aquellos nacidos entre 1995-2006 (cuando los cuidados de soporte se instauraron), y para la variable combinada fue 7,5 vs. 24 meses respectivamente. Aún a pesar de la optimización y estandarización de los cuidados la debilidad muscular y la insuficiencia respiratoria son progresivas, resultando en una muerte prematura en las formas más graves y una morbilidad muy relevante en las formas que alcanzan la edad adulta. NUEVOS TRATAMIENTOS: Los oligonucleótidos antisentido (familia de fármacos a la cual pertenece nusinersen) son análogos a secuencias específicas de ARN que se unen al preARN y omiten o añaden exones en su transcripción a ARNm. Se acoplan a moléculas diferentes que les confieren estabilidad, resistencia a endonucleasas y mejoran su penetración en tejidos y células. Unidos a péptidos, los oligonucleótidos antisentido pueden incrementar la penetración celular. En el caso de la AME, el oligonucleótido antisentido que inhibe al silenciador del splicing N1 (ISSN1), situado en el intrón 7 del gen SMN2, promueve la inclusión del exón 7 en el ARNm (full length SMN2) y permite así formar la proteína SMN2 completa. DISCUSIÓN: En el caso del estudio ENDEAR, se han empleado dos variables principales: una combinada ("tiempo hasta la muerte o ventilación permanente") y otra de función muscular ("porcentaje de respondedores en la valoración de la función motora según sección 2 de la escala HINE"). Ambas se consideraron adecuadas para establecer diferencias de resultados, aunque su significación clínica en función de impacto sanitario no infiere mejoría en la supervivencia o la calidad de vida percibida. Los criterios de selección de pacientes (aplicados de manera rigurosa) parecen ser apropiados para estimar el efecto del fármaco en la población con AME tipo I. Sin embargo se carece de información importante respecto al tipo de cuidado al momento de incorporación al estudio. Se ha descrito que la supervivencia de los pacientes con AME tipo I se prolonga mediante estrategias de cuidados más invasivos en comparación con aquellos más conservadores, implicando soporte nutricional dependiente de una gastrostomía y ventilación no invasiva o soporte ventilatorio / traqueotomía. Por tanto, la posibilidad de ofrecer diferentes estrategias de cuidados en cada uno de los grupos podría suponer un sesgo. Aunque el diseño doble ciego minimiza la posibilidad de una atención diferencial entre los grupos, se hubiese requerido mayor especificación, en la publicación o en el protocolo del ensayo, de los estándares de cuidados, sobre todo nutricionales y respiratorios, seguidos durante el mismo, tanto para homogenizar los cuidados recibidos en los diferentes centros, como para conocer la situación basal (en términos de proactividad de los cuidados de soporte) bajo las que nusinersen ha demostrado el beneficio. CONCLUSIÓN: En la AME tipo I, nusinersen ha demostrado reducir el riesgo de muerte o ventilación permanente (HR = 0,53 IC 95 % 0,3156 - 0,8902) de forma estadísticamente significativa frente a placebo. Dicho beneficio ha sido mayor en aquellos pacientes con duración de la enfermedad inferior a 13,1 semanas (mediana). En el análisis de las variables por separado, los resultados han demostrado el beneficio de nusinersen en supervivencia global, pero no ha conseguido demostrar mejora estadísticamente significativa en el tiempo hasta la necesidad de ventilación permanente. En la valoración de hitos motores alcanzados, nusinersen obtiene un 51% de respondedores frente a placebo (0 %), aunque la tasa de respondedores disminuye bajo otras definiciones de "respondedor" más exigentes. En la AME tipo II y tipo III, nusinersen ha demostrado un efecto positivo sobre la función motora (con un aumento de casi 5 puntos en la escala de valoración a los 15 meses), sin datos en supervivencia, ni función respiratoria. La iniciación más temprana del tratamiento luego del inicio de los síntomas, dio como resultado una mejoría más temprana y mayor en la función motora, que aquellos con inicio tardío del tratamiento. No se dispone de resultados a largo plazo, tampoco se ha evaluado el fármaco en AME tipo 0 ni IV, ni en pacientes con AME II o III con una evolución de la enfermedad avanzada y la evidencia en pacientes con 4 copias de SMN2 es muy limitada. No se ha evaluado la calidad de vida de los pacientes. Se han descripto eventos adversos de riesgo que deben ser considerados en la ecuación final de eficacia del tratamiento (en particular debidos a la forma de administración). Aunque aún sin evidencia científica concluyente, existirían otras opciones terapéuticas (todas de alto costo) con mejor posología y vía de administración más simple, con lo cual los aportes de la investigación podrían ofrecer potencialmente novedades y alternativas de comparación con diferentes perfiles de riesgo/beneficio.

Medicamentos biológicos para el tratamiento de artritis reumatoide / Biological drugs for the treatment of rheumatoid arthritis

INTRODUÇÃO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença sistêmica crônica, que afeta principalmente as articulações. A causa ainda é desconhecida, mas sabe-se que é uma doença autoimune que pode manifestar-se de forma leve, moderada e grave. Causa inflamação nas membranas sinoviais e estruturas articulares, dor, inchaço, rigidez. Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades cotidianas. TRATAMENTO: O tratamento inclui tanto medidas farmacológicas como não-farmacológicas. Os objetivos da terapia são: diminuir a atividade da doença, prevenir a ocorrência de dano irreversível nas articulações, aliviar a dor e melhorar a qualidade de vida. Para o tratamento farmacológico, são utilizados cinco classes de medicamentos: analgésicos, anti-inflamatórios não esteroides, corticosteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença (Disease Modifying Anti-rheumatoid Drugs - DMARD) e terapia alvo com agentes biológicos. Os agentes biológicos são empregados no tratamento da doença ativa moderada a grave. Estes agem como imunossupressores; dessa maneira, são capazes de reduzir a inflamação e de evitar o dano às articulações. Até o momento existem oito medicamentos biológicos com registro no Brasil para tratamento da AR: abatacepte, adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe e tocilizumabe. Destes, três (etanercepte, infliximabe e adalimumabe) são atualmente disponibilizados pelo Sistema Único de Saúde, de acordo com as recomendações do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. OBJETIVO: O objetivo deste boletim foi avaliar todos os medicamentos biológicos atualmente registrados no Brasil para o tratamento da AR, com relação à eficácia e segurança. REVISÃO DA LITERATURA: Contudo, não existem na literatura ensaios clínicos que comparem todos os oito biológicos diretamente entre si (estudos head-to-head). A maioria dos estudos compara os medicamentos ao placebo. Nessas circunstâncias, os estudos de comparação indireta são utilizados para análise de segurança e eficácia de tratamentos. Após ampla busca na literatura, foram selecionados para a síntese de evidências deste Boletim, três meta-análises que compararam indiretamente todos os oito biológicos entre si: duas delas para avaliação de eficácia ­ medida pelo critério ACR, do American College of Rheumatology ­ e uma para avaliação de segurança. CONCLUSÃO: Na avaliação de eficácia, os estudos selecionados mostraram que não há diferenças entre os medicamentos biológicos nos desfechos medidos pelo critério ACR, no tratamento de pacientes com AR ativa que apresentaram falha ao tratamento anterior com DMARD.